Darmstadt (merck) – Die Europäische Kommission hat im Dezember 2008 die Marktzulassung für Kuvan® zur Behandlung der Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) oder BH4-Mangel erteilt. Kuvan®, das zuvor von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) den Status eines neuen Arzneimittels zur Behandlung seltener Krankheiten („Orphan Medicinal Product“) erhalten hatte, ist das erste Medikament, das in Europa für HPA infolge von PKU oder BH4-Mangel zugelassen wird.

„Bislang gab es in Europa keine medikamentöse Behandlung für Patienten, die an PKU leiden, einer Erbkrankheit, die zu schweren Hirnschädigungen bei Kindern und vorübergehenden oder bleibenden Beeinträchtigungen bei Erwachsenen führen kann, sofern nicht lebenslang eine strenge Diät eingehalten wird“, sagte Roberto Gradnik, Leiter des Europa-Geschäfts von Merck Serono. „Mit der Zulassung von Kuvan® bietet Merck Serono den Patienten Zugang zu einer wirksamen Behandlung, mit der sie ihre Phenylalanin-Spiegel im Blut besser kontrollieren können. Dies wird dazu beitragen, ihre Lebensqualität zu verbessern, und könnte letztendlich das Risiko einer bleibenden geistigen Beeinträchtigung reduzieren.“
In der Europäischen Union gibt es rund 35.000 Patienten mit diagnostizierter Hyperphenylalaninämie aufgrund von PKU oder BH4-Mangel.1 PKU und BH4-Mangel sind seltene Erkrankungen, die durch genetisch bedingte Störungen im Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin (PKU) oder der Enzyme, die für die Regenerierung und die Synthese des Kofaktors BH4 sorgen (BH4-Mangel), verursacht werden. Dies führt zu Hyperphenylalaninämie, d. h. abnorm hohen Konzentrationen von Phenylalanin im Blut. Hyperphenylalaninämie kann bei Säuglingen und Kindern schwere Schädigungen des Gehirns, bei erwachsenen Patienten vorübergehende bis bleibende neurokognitive Beeinträchtigungen verursachen.

Bis heute ist die einzige Option für PKU-Patienten in Europa eine Kontrolle ihrer Erkrankung durch Befolgen einer Diät mit sehr stark eingeschränkter Aufnahme von Phenylalanin (zu den Nahrungsmitteln mit hohen Konzentrationen von Phenylalanin gehören Fleisch, Fisch, Nüsse, Milchprodukte und einige Gemüse- und Obstsorten) verbunden mit der täglichen ergänzenden Einnahme von Aminosäuren. Wird diese restriktive Diät nicht eingehalten und werden die Phenylalaninspiegel im Blut nicht ausreichend kontrolliert, kann dies zu einem Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit und zu Verhaltensauffälligkeiten führen.

„Die Zulassung von Kuvan unterstreicht das Bestreben von Merck Serono, für Krankheiten mit hohem ungedecktem medizinischen Bedarf innovative Therapieoptionen zu entwickeln und auf den Markt zu bringen. PKU und BH4-Mangel verdienen die Aufmerksamkeit der gesamten Gesundheitswirtschaft, und wir freuen uns, Patienten heute die erste Behandlungsoption für diese seltenen Krankheiten anbieten zu können“, sagte Richard Douge, Leiter des weltweiten Marketings von Merck Serono.

Die Marktzulassung stützt sich auf Daten aus zwei internationalen randomisierten plazebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien der Phase III bei Patienten mit Hyperphenylalaninämie aufgrund von PKU. Die Daten zeigen, dass die Behandlung mit Kuvan® die Konzentration von Phenylalanin im Blut senkt und den Anteil von Patienten vergrößert, deren Phenylalaninwerte im Blut innerhalb des angestrebten Bereichs liegen. Dies erhöht die Toleranz gegenüber mit der Nahrung aufgenommenem Phenylalanin und könnte die Notwendigkeit zur Begrenzung der Phenylalaninaufnahme mit der Nahrung verringern. Die am häufigsten berichteten möglichen Nebenwirkungen Pressemitteilung waren Kopfschmerzen, laufende Nase, Durchfall, Erbrechen, Halsschmerzen, Husten, Bauchschmerzen, verstopfte Nase und niedrige Phenylalaninwerte im Blut. Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen schwach bis mäßig ausgeprägt und traten nur vorübergehend auf.

Die Europäische Kommission hat die Marktzulassung für die 27 Staaten der Europäischen Union2 sowie für Island, Liechtenstein und Norwegen erteilt. Als „Orphan Medicinal Product“ und das erste für die Behandlung der HPA zugelassene Medikament wird Kuvan® in dieser therapeutischen Indikation in der Europäischen Union 10 Jahre lang Datenschutz erhalten. Der Start der Markteinführung von Kuvan® in Europa ist für das erste Halbjahr 2009 geplant.
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Hyperphenylalaninämie (HPA)
Störungen des Stoffwechsels von Phenylalanin (Phe) können zu abnorm erhöhten Phe-Konzentrationen im Blut führen, einem Zustand, der als Hyperphenylalaninämie (HPA) bezeichnet wird. Zwei angeborene Stoffwechselstörungen, Phenylketonurie (PKU) und Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4), sind in den meisten Fällen die Ursache von HPA.

Phenylketonurie (PKU)
PKU, eine genetische Störung, von der etwa 50.000 Patienten in den Industrienationen betroffenen sind, wird durch einen Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) verursacht. PAH wird für den Stoffwechsel der essenziellen Aminosäure Phenylalanin (Phe) benötigt, die in allen Lebensmitteln vorkommt, die Proteine enthalten. Wenn das aktive Enzym nicht in ausreichender Menge vorhanden ist, steigt der Phe-Spiegel im Blut und im Gehirn auf abnorm hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie schwerer Entwicklungsverzögerung und Schädigungen des Gehirns, Geisteskrankheit Krämpfen und Muskelzittern sowie Wahrnehmungsstörungen. Als Folge der weltweit durchgeführten Untersuchungen zur Früherkennung bei Neugeborenen seit den 1960er und frühen 1970er Jahren können praktisch alle Patienten direkt nach der Geburt diagnostiziert werden. Die einzige für PKU-Patienten derzeit verfügbare Behandlung ist eine äußerst restriktive und teure Diät mit Heilnahrung. Die meisten Patienten schaffen es nicht, diese Diät in einem Maß einzuhalten, das notwendig ist, um die Phe-Werte im Blut ausreichend unter Kontrolle zu halten. Bei dieser Diät ist der Verzehr von normalen Lebensmitteln wie Fleisch, Fisch und Milchprodukten eingeschränkt.

BH4-Mangel
BH4-Mangel ist ein äußerst seltener angeborener Stoffwechselfehler, der als Ursache für 1 bis 2 Prozent aller HPA-Fälle angenommen wird. BH4-Mangel ist eine autosomal-rezessive genetisch bedingte Erkrankung und kann entstehen, wenn Mangel an einem der fünf verschiedenen an der Synthese und Regenerierung von BH4 beteiligten Enzyme besteht. BH4 ist notwendiger Kofaktor für PAH. Aus diesem Grund beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität. Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften Umwandlung von Phe zu Tyrosin resultiert. Da BH4 ein notwendiger Kofaktor sowohl für die Tyrosin-Hydroxylase als auch für die Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht der BH4-Mangel außerdem einen Mangel an den nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan, darunter Katecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von Proteinen oder von Phe mit der Nahrung ist bei Behandlung mit BH4 oft nicht erforderlich. Da BH4 jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit Neurotransmitter-Vorläufern, d.h. Levodopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein um die Substratkonzentrationen für die Katecholamin- bzw. Serotonin-Synthese im Zentralnervensystem zu erhöhen.
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Kuvan®
Merck Serono und BioMarin Pharmaceutical Inc. (Nasdaq und SWX: BMRN) entwickeln Kuvan® (INN: Sapropterindihydrochlorid, zuvor als Sapropterin und Phenoptin™ bekannt) als orales Therapeutikum für die Behandlung der Hyperphenylalaninämie (HPA) aufgrund von Phenylketonurie (PKU) oder Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4). Kuvan® ist die synthetische Form von 6R-BH4, einem natürlich vorkommenden Enzym-Kofaktor, der zusammen mit dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) am Stoffwechsel von Phenylalanin (Phe) beteiligt ist. Klinische Daten legen nahe, dass Kuvan® bei der Untergruppe von Patienten, die auf BH4 ansprechen, die Phe-Werte im Blut signifikant verringert. Merck Serono geht davon aus, dass Kuvan® eine Behandlungsmöglichkeit für die rund 35.000 Patienten in der Europäischen Union sein könnte, die an HPA aufgrund von PKU oder BH4-Mangel leiden und auf eine Behandlung mit BH4 ansprechen.
Gemäß den vertraglichen Vereinbarungen mit BioMarin hält Merck Serono die weltweiten Exklusivrechte zur Vermarktung von Kuvan® außerhalb Nordamerikas und Japans. BioMarin verfügt über die Exklusivrechte zur Vermarktung von Kuvan® in den USA und Kanada. In den USA erhielt Kuvan® im Dezember 2007 die FDA-Zulassung für die Behandlung von BH4-sensitiver PKU. Im Juli 2008 erhielt Asubio Pharma Co., Ltd. (eine Tochtergesellschaft von Daiichi Sankyo) die Marktzulassung des Japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt für eine Indikationserweiterung von Biopten®, einem Medikament, das denselben Wirkstoff enthält wie Kuvan®, zur Behandlung von PKU-Patienten.
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Fußnoten

1 Kuvan® ist eine Behandlungsoption für solche Patienten mit PKU und BH4-Mangel, die auf eine Behandlung mit BH4 ansprechen. Literaturangaben zufolge sprechen 20 bis 50 Prozent der PKU-Patienten auf eine Behandlung mit Kuvan® an.

2 Belgien, Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Großbritannien, Irland, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Österreich, Polen, Portugal, Rumänien, Slowakei, Slowenien, Spanien, Schweden, Tschechische Republik, Ungarn, Zypern