ProQR Therapeutics NV meldete Ergebnisse einer geplanten Zwischenanalyse seiner Phase 1/2-Studie mit QR-110 bei Patienten mit Lebers kongenitale Amaurose 10 (LCA10) aufgrund der p.Cys998X-Mutation im CEP290- Gen. LCA10 führt typischerweise zu Blindheit im Kindesalter und hat keine verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten. In der Studie zeigte QR-110 eine schnelle und anhaltende Verbesserung der Sehkraft bei Patienten mit LCA10, gemessen anhand der Sehschärfe und der Leistungsfähigkeit des Mobilitätskurses. QR-110 wurde gut vertragen, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet wurden. Die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse wurden am 05. Seoptember 2018 auf dem Treffen der Retinalen Degeneration 2018 in Killarney vorgestellt.

„Die Ergebnisse dieser Zwischenanalyse sind ermutigend und erfüllten unsere Entscheidungskriterien, um die Aufnahme in diese Studie zu stoppen und zu einer zulassungsrelevanten Phase 2/3-Studie zu kommen“, sagte David Rodman, MD, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung von ProQR. „Wir beobachteten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des Sehvermögens im behandelten Auge, gemessen sowohl an den mechanistischen als auch an den potenziellen Registrierungsendpunkten. Übereinstimmend mit Vorhersagen, die auf unseren patientenbezogenen Augenmuskelmodellen beruhten, wurde eine Verbesserung der Sehfunktion bereits zwei Monate nach der Behandlung beobachtet und war maximal und stabil nach drei Monaten und danach. Wir sind den Studienteilnehmern, ihren Betreuern und den Forschern und ihren Mitarbeitern sehr dankbar für die Unterstützung bei der Entwicklung von QR-110 in diesem Versuch. “

Thaddeus P. Dryja, MD, Professor für Augenheilkunde an Harvard Medizinschule und Massachusetts Auge und Ohr und Mitglied der Nationale Akademie der Wissenschafter, kommentiert: „Diese Ergebnisse sind die ersten menschlichen Daten, um den klinischen Nutzen von RNA-basierten Therapeutika bei einer menschlichen Photorezeptorerkrankung zu bewerten, insbesondere bei einem solchen, bei dem ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf besteht. Während eine Bestätigungsstudie erforderlich sein wird, um das volle Potenzial von QR-110 in LCA10 zu ermitteln, legen diese Ergebnisse nahe, dass therapeutische Oligonukleotide das Potenzial haben, auf ein breites Spektrum von ererbten Netzhauterkrankungen anwendbarzu sein.“

Basierend auf den auftauchenden Erkenntnissen aus der Phase 1/2 – Studie hat das Unternehmen mit der FDA vereinbart, ein Protokoll einzureichen, um zu einer zulassungsrelevanten Phase 2/3-Studie überzugehen.

Ergebnisse der Zwischenanalyse

Daten zur Wirksamkeit: Etwa 60 Prozent der Probanden zeigten nach drei Monaten der Behandlung eine klinisch bedeutsame Reaktion auf die Endpunkte Visus und Mobilitätskurs. Die Wirksamkeitssignale wurden im Zwei-Monats-Zeitraum registriert, wobei maximale Vorteile innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Beginn der Behandlung beobachtet wurden. Eine Sekundäranalyse, bei der alle verfügbaren Daten ausgewertet wurden, zeigte, dass die beobachteten Wirkungen auch über die drei Monate hinaus anhielten.

Sehschärfe: Bei der Mehrheit der Patienten gab es eine wesentliche Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA), die mit dem Berkeley Rudimentary Vision Test (BRVT) und der EADRS-Sehtafel (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) ermittelt wurde. Nach drei Monaten Behandlung betrug die mittlere Verbesserung (und der Standardfehler des Mittelwerts, SEM) -0,67 LogMAR (SEM 0,32), wobei 62,5% der Patienten eine Verbesserung von mehr als -0,3 LogMAR gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen, was als klinisch bedeutsam angesehen wird. Die mittlere Veränderung im kontralateralen Auge betrug 0,02 LogMAR (SEM 0,05).

Mobilitätsverlauf: Die Auswirkungen auf die Sehschärfe korrelierten mit den Auswirkungen auf die Mobilität. Bei der Mehrzahl der Patienten zeigte sich eine wesentliche Verbesserung der funktionellen Sehleistung, die anhand einer Reihe von Mobilitätskursen mit zunehmender Schwierigkeit und mehreren Lichtintensitäten beurteilt wurde. Nach dreimonatiger Behandlung betrug die mittlere Verbesserung bei der Navigation des Mobilitätskurses 2,6 (SEM 1,2), wobei sich 57,1% der Probanden um mehr als 2,0 Level verbesserten, was als klinisch bedeutsam angesehen wird. Die mittlere Veränderung im kontralateralen Auge betrug 1,36 (SEM 1,04).

Vollfeld-Stimulus-Test (FST): Verbesserungen der visuellen Funktion wurden durch eine signifikante Erhöhung der Fähigkeit, rote oder blaue Lichtblitze zu erkennen, wie durch die FST bestimmt, unterstützt. Nach drei Monaten Behandlung betrug die mittlere Verbesserung der Empfindlichkeit für rotes Licht -0,74 log Cd / m² (SEM 0,35) und die Verbesserung der Empfindlichkeit für blaues Licht betrug -0,91 log Cd / m² (SEM 0,38).

Ocular Instability (OCI): Darüber hinaus verbesserte sich die Mehrheit der Patienten auf Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen bei Sehbehinderten), mit einer mittleren Veränderung von log -0,14 mm (SEM 0,08) in OCI.

Sicherheit: Von den 10 Probanden, die in der Studie dosiert wurden, erhielt ein Patient alle vier Dosen und drei erhielten drei Dosen, was insgesamt mehr als 1.500 Behandlungstagen entspricht. Bisher wurde QR-110 gut vertragen und es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung oder dem Eingriff. Alle Überprüfungen des Daten- und Sicherheitsüberwachungskomitees (DSMC) wurden ohne Einschränkungen hinsichtlich weiterer Dosiseskalation oder pädiatrischer Dosierung abgeschlossen.

Über QR-110

QR-110 ist ein erstklassiges RNA-basiertes Oligonukleotid, das entwickelt wurde, um die zugrunde liegende Ursache von LCA10 aufgrund der p.Cys998X-Mutation (auch bekannt als c.2991 + 1655A> G-Mutation) im CEP290 zu behandeln Gen. Die p.Cys998X-Mutation ist eine Substitution von einem Nukleotid in der Prä-mRNA, die zu einem fehlerhaften Spleißen der mRNA und des nicht-funktionellen CEP290-Proteins führt. QR-110 wurde entwickelt, um normale (Wildtyp) CEP290-mRNA wiederherzustellen, die zur Produktion von normalem CEP290-Protein führt, indem es an die mutierte Stelle in der Prä-mRNA bindet, was zu normalem Spleißen der Prä-mRNA führt. QR-110 soll durch intravitreale Injektionen in das Auge verabreicht werden. QR-110 wurde in den USA und in der Europäischen Union der „Orphan Drug“-Status zuerkannt.

Über Lebers kongenitale Amaurose 10

Lebers kongenitale Amaurose (LCA) ist die häufigste Ursache für Erblindung aufgrund genetischer Erkrankungen bei Kindern und besteht aus einer Gruppe von Krankheiten, von denen LCA10 die häufigste und eine der schwereren Formen ist. LCA10 wird durch Mutationen im CEP290-Gen verursacht, von denen die p.Cys998X-Mutation am häufigsten ist. LCA10 führt zu einem frühen Verlust der Sehkraft, was dazu führt, dass die meisten Menschen in den ersten Lebensjahren ihr Sehvermögen verlieren. Bis heute gibt es keine zugelassenen Behandlungen oder andere Produkte in der klinischen Entwicklung, die die zugrunde liegende Ursache der Krankheit behandeln. Ungefähr 2.000 Menschen in der westlichen Welt haben wegen dieser Mutation LCA10.

(pi ProQR, 05.09.2018. pi gekürzt. →Link zur Original-Meldung (Link abgerufen)