Göttinger Forscher klären genetische Ursache für fehlende Nasenentwicklung bei Patienten mit Arhinie und Bosma-Syndrom. Zugleich entdecken sie dabei mögliche Behandlungsansätze für eine angeborene Muskelerkrankung. Veröffentlicht in „Nature Genetics“.

Äußerst selten ist die Erkrankung, weltweit sind weniger als fünfzig Betroffene beschrieben: Menschen mit einer sogenannten „Arhinie“ haben keine oder eine nicht vollausgebildete Nase. Sind zusätzlich auch die Augen betroffen, sprechen Mediziner vom „Bosma-Syndrom“. Die genetische Ursache dieser angeborenen Erkrankung war bislang unbekannt. Jetzt wird erstmals für Betroffene eine molekulargenetische Testung, eine genaue Angabe über das Erkrankungsrisiko für Nachkommen und somit eine verbesserte humangenetische Beratung möglich sein.

Einem internationalen Forscherteam unter federführender Beteiligung der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), ist es gelungen, die genetische Ursache der fehlenden Nasenentwicklung bei Patienten mit Arhinie und Bosma-Syndrom zu entschlüsseln. Verantwortlich für die Erkrankung ist eine Mutation im Gen SMCHD1. Gleichzeitig haben die Forscher faszinierende Erkenntnisse über die ursächlichen, molekularen Mechanismen gewonnen. Diese könnten auch die künftige Entwicklung von neuen therapeutischen Ansätzen bei einer ganz anderen erblichen Erkrankung, der sogenannten „fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie Typ 2“ (FSHD Typ 2), ermöglichen, deren genetische Ursache ebenfalls eine Mutation im Gen SMCHD1 ist.

Umfangreiche funktionelle Experimente zeigten nicht nur, dass SMCHD1 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Nase zukommt. Sie lieferten auch neue Erkenntnisse zur allgemeinen Funktion von SMCHD1. Dieses neue Wissen wird sich nun, so hoffen die Forscher, auch als hilfreich erweisen bei der künftigen Entwicklung von neuen Ansätzen zur Therapie der Muskeldystrophie FSHD Typ 2. „Wir haben gelernt, wie und wodurch sich die Funktion des SMCHD1-Proteins steigern lässt“, sagt Prof. Dr. Bernd Wollnik. „Damit haben wir nun eine Grundlage, um neue innovative Therapien für diese schwere Muskelerkrankung zu entwickeln.“

Die Forschungsarbeiten wurden unter anderem durch den Göttinger Sonderforschungsbereich 1002 „Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“ unterstützt. Die Ergebnisse der Studie sind am 9. Januar 2017 im renommierten Fachjournal Nature Genetics erschienen.

Originalpublikation: De novo mutations in SMCHD1 cause Bosma arhinia microphthalmia syndrome and abrogate nasal development. Christopher T Gordon*, Shifeng Xue*, Gökhan Yigit*, Hicham Filali*, Kelan Chen*, Nadine Rosin, Koh-ichiro Yoshiura, Myriam Oufadem, Tamara J Beck, Ruth McGowan, Alex C Magee, Janine Altmüller, Camille Dion, Holger Thiele, Alexandra D Gurzau8, Peter Nürnberg, Dieter Meschede, Wolfgang Mühlbauer, Nobuhiko Okamoto, Vinod Varghese, Rachel Irving, Sabine Sigaudy, Denise Williams, S Faisal Ahmed, Carine Bonnard, Mung Kei Kong, Ilham Ratbi, Nawfal Fejjal, Meriem Fikri, Siham Chafai Elalaoui, Hallvard Reigstad, Christine Bole-Feysot, Patrick Nitschké, Nicola Ragge, Nicolas Lévy, Gökhan Tunçbilek, Audrey S M Teo, Michael L Cunningham, Abdelaziz Sefiani, Hülya Kayserili, James M Murphy, Chalermpong Chatdokmaiprai, Axel M Hillmer, Duangrurdee Wattanasirichaigoon, Stanislas Lyonnet, Frédérique Magdinier, Asif Javed#, Marnie E Blewitt#, Jeanne Amiel#, Bernd Wollnik# & Bruno Reversade# (*These authors contributed equally to this work. #These authors jointly directed this work). Nature Genetics, 2017 Jan 09, doi: 10.1038/ng.3765 [Epub ahead of print]

FORSCHUNGSERGEBNISSE IM DETAIL

In ihrer Studie haben die Wissenschaftler das Erbgut von 14 Patientinnen und Patienten mit Arhinie untersucht. Mit neuesten molekulargenetischen Methoden des so genannten Next-Generation-Sequencing analysierten sie gezielt die proteinkodierenden Elemente aller jeweils zirka 19.000 Gene der Betroffenen. Alle Patienten trugen eine krankheitsverursachende Veränderung in demselben Gen, dem Gen SMCHD1. Die Mutationen waren in der Erbinformation der Patienten jeweils neu entstanden, das heißt nicht von den Eltern vererbt.

Dass Mutationen im Gen SMCHD1 schwer wiegende Konsequenzen für die Gesundheit haben können, war bereits bekannt. Allerdings wurden diese bislang nur im Zusammenhang mit der sogenannten fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie nachgewiesen, einer angeborenen Muskelerkrankung, die in seltenen Fällen auch den Herzmuskel betreffen kann. „Die neuen genetischen Untersuchungen legten nun also nahe, dass Veränderungen im Gen SMCHD1 je nach Art der Mutation völlig unterschiedliche Erkrankungen hervorrufen können, die ganz unterschiedliche Organsysteme und Gewebe betreffen“, sagt Dr. Gökhan Yigit, Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Humangenetik der UMG und einer der Erst-Autoren der Publikation.

ART DER MUTATION ENTSCHEIDET ÜBER DAS KRANKHEITSBILD

Um Aufschluss über die genauen Folgen der jeweiligen Mutationen und neue Einblicke in die Funktion des produzierten Proteins SMCHD1 zu gewinnen, führten die Forschergruppen aus Göttingen, Paris, Singapur und Melbourne mit ihren jeweiligen Kollaborationspartnern biochemische und weitere funktionelle Tests durch. Diese Untersuchungen zeigten, dass die bei Patienten mit Arhinie gefundenen Mutationen die Proteinfunktion steigern. Damit entfalten sie eine entgegengesetzte Wirkung als die FSHD verursachenden Genveränderungen, denn diese führen zu einer Funktionseinschränkung des Proteins.

Zu diesen Ergebnissen passt auch, dass beide Krankheitsbilder nicht gemeinsam auftreten: Alle beschriebenen Patienten mit SMCHD1-Mutationen zeigen entweder eine Muskelerkrankung oder eine fehlende Nase. Die Art und funktionelle Konsequenz der Mutationen in SMCHD1 entscheiden also über das auftretende Krankheitsbild.

(pi Universitätsmedizin Göttingen – Georg-August-Universität, 11.1.2017)