Autosomal rezessive zerebelläre Ataxien (ARCAs) sind eine heterogene Gruppe komplexer neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer Atrophie des Kleinhirns einhergehen. Dieser Bereich unseres Gehirns steuert Präzision, Koordination und genaues Timing von willkürlichen Muskelbewegungen wie Gehen, Schreiben und Sprechen. Die genetische Ursache dieser schweren Erkrankungen ist bei mindestens 40 Prozent der Patienten unbekannt.

Die neue CHP1-Mutation wurde durch „Whole Exome Sequencing“ in einer Familie mit zwei Kindern mit einer ARCA Erkrankung und vier gesunden Kinder gefunden. Natalia Mendoza Ferreira, Doktorandin im Labor von Prof. Wirth, untersuchte die funktionelle Wirkung der Mutation auf die Proteinfunktion und -expression und fand heraus, dass das mutierte CHP1-Protein unlöslich ist und daher riesige Aggregationen in der Zelle bildet.

Mit dem Ziel, die pathogenen Folgen der CHP1-Reduktion in einem Wirbeltiermodell zu analysieren, entwickelte Natalia Mendoza Ferreira ein Zebrafischmodell mit verminderter CHP1-Expression unter Verwendung von Morpholinos, welche die Translation und Synthese des Proteins blockieren. Der CHP1-Mangel im Zebrafisch ähnelte stark den klinischen Symptomen der von ARCA Betroffenen und führte zu einem Ataxie-ähnlichen Phänotyp, der durch eine Kleinhirn-Atrophie, motorische Neuropathie und abnormale „ataxtische“ Kontraktionen gekennzeichnet war.

Diese Arbeit wurde im Rahmen eines großen EU-finanzierten Projekts (NeurOmics; www.rd-neuromics.eu) durchgeführt, um Next Generation Sequencing-Technologien zur Aufdeckung neuer Gene für seltene Erkrankungen des Nervensystems und der Muskeln zu implementieren. In den vergangenen fünf Jahren hat das gesamte Konsortium mehr als 100 neue krankheitsverursachende Gene für neurodegenerative und neuromuskuläre Erkrankungen identifiziert.

Originalpublikation:
Biallelic CHP1 mutation causes human autosomal recessive ataxia by impairing NHE1 function
Natalia Mendoza Ferreira, Marie Coutelier, Eva Janzen, Seyyedmohsen Hosseinibarkooie, Heiko Löhr, Svenja Schneider, Janine Milbradt, Mert Karakaya, Markus Riessland, Christian Pichlo, Laura Torres-Benito, Andrew Singleton, Stephan Zuchner, Alexis Brice, Alexandra Durr, Matthias Hammerschmidt, Giovanni Stevanin, Brunhilde Wirth.
Neurology Genetics. February, 2018. DOI 10.1212/NXG.0000000000000209

(pi Uniklinik Köln, 23.01.2018)