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Wie wird HNPCC vererbt?
« am: 02. August 2008, 15:35:25 »
Wie wird HNPCC vererbt?

Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Autosomal bedeutet, dass es nicht auf den Geschlechtschromosomen (X und Y-Chromosomen) vererbt wird, sondern auf den anderen Chromosomen, die als Autosomen bezeichnet werden. Chromosomen sind immer paarweise vorhanden, eines erhält man vom Vater und eines von der Mutter. Dominant bedeutet, dass es ausreicht, von einem Elternteil HNPCC vererbt zu bekommen, um daran zu erkranken. Das gesunde Chromosom vom anderen Elternteil ist nicht in der Lage, den zugrundeliegenden Gen-Defekt auszugleichen. Die kranken Gene "dominieren" sozusagen das Geschehen.

Im Allgemeinen haben HNPCC-Betroffene folglich ein "gesundes" Chromosom und ein "krankes". Da bei der Fortpflanzung nicht festgelegt ist, welches von beiden weitergegeben wird, beträgt das Risiko eines jeden Kindes, ebenfalls HNPCC zu haben, also 50%. (Die Vererbung des gleichen Gendefekts durch beide Elternteile stellt einen Sonderfall dar, der das >>> Konstitutive MMR-Defizienz (CMMR-D) Syndrom verursacht.)

HNPCC wird mit 80%iger Penetranz vererbt. D. h. wer die Krankheit geerbt hat, bekommt mit 80%iger Wahrscheinlichkeit bis zu seinem 80. Lebensjahr ein Tumorgeschehen.

Der Gendefekt findet sich beim HNPCC im so genannten Mismatch Repair (=MMR) System (übersetzt: Fehler-Reparatur-System). Zur Erklärung: Normale Zellen haben in gewissem Umfang die Fähigkeit, Fehler zu korrigieren, die bei der Zellteilung entstehen. Diese Fehlerkorrektur ist bei HNPCC-Patienten gestört. Proteine (Enzyme), die für die Fehlerkorrektur benötigt werden, können aufgrund einer Keimbahnmutation in den Reparatur-Genen nicht mehr von der Zelle hergestellt werden. Zur Tumorentstehung kommt es, wenn neben der in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation in einem Allel (= eine mögliche Ausprägung eines Gens, das sich an einem bestimmten Ort auf einem Chromosom befindet) durch ein zufälliges Mutationsereignis in einer Zelle auch die zweite Kopie funktionslos wird.

Die fehlerhafte DNA- Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich in einer Instabilität der DNA wider und wird als >>> Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet.

Bei HNPCC-Patienten kommt es also letztlich zur Tumorentstehung, weil Zellteilungsfehler, die bei jedem Menschen vorkommen, nicht mehr korrigiert werden können.

Die Gene

Bisher wurden sechs Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, MLH3) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Reparatur-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der Zellteilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren.

Häufigkeit von Keimbahnmutationen in den sog. Reparatur-Genen bei HNPCC-Patienten[1]

MMR-GenChromosomenlokationHäufigkeit
MSH22p2138 %
MLH13p21-2349 %
PMS12q31-q330,3 %
PMS27p222 %
MSH62p219 %
MLH314q24.32 %
 

Beteiligung weiterer Gene
 
Da nicht alle HNPCC-Patienten Mutationen in den benannten Reparaturgenen aufweisen, wird vermutet, dass weitere Gene beteiligt sein könnten.

Grundsätzlich spielen auch verschiedene Nukleasen bei Rekombination, Replikation und Apoptose eine Rolle im Missmatch-Repair-System. So konnte beispielsweise das Exo-1 Protein als Interaktionspartner der humanen Mismatch Repair Proteine hMSH2, hMLH1 und MSH3 identifiziert werden.[2] Nicht zuletzt wegen dieses Zusammenhangs wird vermutet, dass Defekte des Gens EXO1 sich destabilisierend auf das MMR-System auswirken und so indirekt zur Entstehung von einigen HNPCC-Fällen beitragen könnten.

Bestätigt wurde diese Vermutung u.a. durch eine Studie von Wu, in der 258 Patienten mit HNPCC oder HNPCC-Verdacht auf Mutationen im Bereich des Exonuklease-1 Gens untersucht wurden. Wu fand in 14 Fällen Keimbahnveränderungen des EXO-1 Gens, die in der Kontrollgruppe nicht vorkamen.[3]

In Probanden aus 27 HNPCC- Familien, die weder Anzeichen für eine Keimbahn-Mutation auf dem MSH2 oder MLH1-Gen haben, wurden jetzt weitergehende Untersuchungen durchgeführt. In 5 der 27 Familien wurden Keimbahndeletationen auf dem letzten Exon des TACSTD1-Gens gefunden. Die Tumoren der Träger zeigen eine hohe Mikrosatelliteninstabilität und einen Expressinsverlust des MSH2-Proteins. Nach Ansicht der Autoren sollte die Analyse der 3‘ Region des TACSTD1-Gens in die Routineuntersuchung der Screeningprotokolle für HNPCC mit aufgenommen werden.[4]

Forscher der Goethe-Universität Frankfurt am Main fanden zudem mit einem mutierten Chromosom 3 bei einer HNPCC-Familie mit Brustkrebshäufung eine neue Keimbahnmutation. (siehe: Neuer Mutationstyp beim erblichen Dickdarmkrebs entdeckt)

Quellen:

[1]Peltomäki P, Deficient DNA mismatch repair:a common etiologic factor for colon cancer. Human molecular genetics 2001; 10(7):735-740

[2]Schmutte C, Marinescu RC, Sadoff MM, Guerrette S, Overhauser J, Fishel R, Human exonuclease1 interacts with the mismatch repair protein hMSH2. Cancer Res 1998; 58(20):4537-4542

[3]Wu Y, Berends MJW, Post JG, Mensink RGJ, Verlind E, van der Sluis T, Kempinga C, Sijmons RH, van der Zee AGJ, Hollema H, Kleibeuker JH, Buys CHCM, Hofstra RMW, Germline mutations of EXO 1 gene in patients with HNPCC and atypical HNPCC forms. Gastroenterology 2001; 120:1580-1587

[4] Kovacs ME, Papp J, Szentirmay Z, Otto S, Olah E.: Deletions removing the last exon of TACSTD1 constitute a distinct class of mutations predisposing to Lynch syndrome. PubMed.

und andere ...

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« Letzte Änderung: 04. Januar 2010, 23:35:36 von busymouse »
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(Epiktet, griech. Philosoph, 50-138)