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Autor Thema: Was ist Li-Fraumeni?  (Gelesen 4886 mal)

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Was ist Li-Fraumeni?
« am: 12. Juli 2008, 19:20:20 »
Das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine autosomal-dominant vererbte Prädisposition junger Menschen zu einer Vielzahl verschiedener Tumoren. Die charakteristischsten Tumoren sind bei jungen Menschen Osteosarkome, Weichteilsarkome und Brustkrebs, sowie Leukämien, Lymphome, Hirntumoren und Adenokarzinome. Tatsächlich kann aber jede Art von Tumor in jedem Alter vorkommen. Die Krankheit tritt laut Orphanet mit einer Prävalenz von 1 bis 9 Fällen je 100.000 Einwohner auf.

Genetik

Li-Fraumeni-Syndrom und Li-Fraumeni-Like-Syndrom

Eine Keimbahn-Mutation im Tumorsuppressorgen TP53-Gen (17p13.1) wird in etwa 70% der LFS-Familien gefunden, aber auch bei einigen Patienten und in Familien mit Verdacht auf LFS, die die Kriterien nicht strikt erfüllten. Daneben gibt es Familien, die als Li-Fraumeni-Like bezeichnet werden. Hier sind die oben genannten Diagnose-Kriterien nicht erfüllt, es liegen in den Familien jedoch sehr verschiedene Karzinomerkrankungen unterschiedlicher Gewebe, häufig jedoch des Gastrointestinaltraktes vor.

Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstopp) der Zellteilung bei Vorliegen von z. B. strahleninduzierten DNA-Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstopp der Zelle in der G1-Phase. Dieser Zellzyklus-Arrest gibt der Zelle die Möglichkeit, DNA-Schäden zu reparieren.

Für Träger einer pathogenen Mutation im TP53-Gen liegt das Risiko, an Krebs zu erkranken, bei 15% im Alter von 15 Jahren, bei 80% für 50-jährige Frauen und bei 40% für gleichaltrige Männer. Dieser signifikante Unterschied zwischen beiden Geschlechtern wird fast vollständig durch die Fälle von Brustkrebs erklärt. Das Risiko für einen Zweittumor ist hoch, besonders auch nach Bestrahlung.

Li-Fraumeni-Syndrom 2

In einigen Familien wurde eine Keimbahnmutation im CHEK2-Gen (22q12.1) nachgewiesen (so genanntes Li-Fraumeni-Syndrom 2). CHEK2 hat eine regulatorische Funktion im Zellzyklus und gehört zur Gruppe der Tumorsuppressorgene. Genetische Veränderungen sind mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen assoziiert, wobei Karzinome der Brust, der Prostata und des Gastrointestinaltraktes im Vordergrund stehen.

Li-Fraumeni-Syndrom 3

Ein weiterer Lokus wurde kürzlich auf Chromosom 1 (1q23) identifiziert. In etwa 75% der Fälle findet sich eine positive Familienanamnese, die übrigen Erkrankungsfälle werden durch Neumutationen verursacht.

Diagnose

Da nur etwa 70% der Patienten eine feststellbare Mutation des TP53-Gens aufweisen, wird die Diagnose anhand des klinischen Erscheinungsbildes gestellt. Folgende Kriterien müssen erfüllt sein um ein Li-Fraumeni-Syndrom zu diagnostizieren:

  • Patient mit Sarkom vor dem 45. Lebensjahr plus
  • mindestens ein Verwandter ersten Grades erkrankte vor dem 45. Lebensjahr an Krebs oder erkrankte an im Laufe seines Lebens an einem Sarkom.
  • mindestens ein Verwandter zweiten Grades erkrankte vor dem 45. Lebensjahr an Krebs oder erkrankte im Laufe seines Lebens an einem Sarkom

Klinische Kriterien für das Li-Fraumeni-Syndrom 2 (lt. >>> MGZ-München)

  • drei unabhängige Primärtumore bei einer Person, einer vor dem 45. Lebensjahr
  • ein Tumor im Kindesalter
  • ein Tumor des Li-Fraumeni-Tumorspektrums vor dem 45. Lebensjahr
  • ein erst- oder zweitgradig Verwandter mit einem Tumor aus dem LF-Tumorspektrum und ein weiterer Verwandter mit einer beliebigen Tumorerkrankung vor dem 60. Lebensjahr

Therapieansätze

Um neu entstehende Tumoren möglichst früh zu erkennen, sind engmaschige Untersuchungen erforderlich. Ein therapeutischer Ansatz könnte die Einbringung von gesunder p53-DNA in die Tumorzellen darstellen. Dabei werden Adenoviren benutzt um das Erbmaterial in die Tumorzellen einzufügen. Nach erfolgreichen individuellen Heilversuchen steht das Medikament >>> Advexin über eine europäische Tochter des Herstellers Introgen für Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom auf >>> Compassionate Use-Basis zur Verfügung.


Quellen
(weiterführende Links und Quellenangaben siehe dort)

>>> Wikipedia
>>> Orphanet
>>> Humangenetik Regensburg
>>> Bachinski et al.: Genetic mapping of a third Li-Fraumeni syndrome predisposition locus to human chromosome 1q23. Cancer Res 2005; 65: 427-431 PMID 15695383
« Letzte Änderung: 28. Dezember 2008, 21:24:01 von busymouse »
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(Epiktet, griech. Philosoph, 50-138)