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Neue Zielstrukturen bei Forschung zum Lynch-Syndrom (HNPCC)

Diagnostik und Therapie von Darm-Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität

Heidelberg (uni) – Manche Darmtumoren weisen einen bestimmten Typ von genetischer Instabilität auf, die sogenannte Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die zur Synthese zahlreicher abnormaler Proteine in diesen MSI-Tumorzellen führt. Im Vergleich zu Darmtumoren ohne MSI haben sie eine bessere Prognose und scheinen Chemotherapie-resistenter zu sein. In einem von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt sucht das Forscherteam um Prof. Dr. Jürgen Kopitz und Dr. Johannes Gebert nach den von MSI betroffenen Zielgenen und nutzt das spezielle Protein-Makeup dieser MSI-Tumorzellen, um neue Diagnostik- und Therapiestrategien zu entwickeln.

Etwa 15% aller sporadischen Dickdarm-, Gebärmutterschleimhaut- und Magenkarzinome sowie die meisten Tumoren, die im Rahmen des sogenannten Lynch-Syndroms (eine erblich bedingte Darmkrebserkrankung) entstehen, weisen einen Funktionsverlust des zellulären DNA Mismatch-Reparatursystems auf. Dieses System dient der Korrektur von Fehlern in der zellulären Erbsubstanz (DNA), die während der Zellteilung auftreten können. Als Folge des Defekts akkumulieren betroffene Tumorzellen während der Zellteilung zahlreiche Mutationen (meist kleine Deletionen und Insertionen von Nukleotiden), die besonders häufig repetitive DNA Sequenzen (Mikrosatelliten) betreffen und damit zur Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im gesamten Tumorzellgenom führen.

Da in MSI-Tumorzellen auch codierende, d.h. translatierte Mikrosatelliten, bestimmter Gene von diesen Deletionen/Insertionen betroffen sind, kommt es durch dieVerschiebung des Leserasters zur Synthese von oftmals verkürzten Proteinen mit veränderter Aminosäuresequenz (Neo-Peptide) am C-terminalen Ende. Man geht davon aus, dass MSI-Tumorzellen eine Vielzahl solcher Proteine mit Neo-Peptiden synthetisieren. Diese Neo-Peptide sind Tumor-spezifische Zielstrukturen und eröffnen damit als potentielle Tumormarker völlig neue Möglichkeiten für die Diagnostik und Therapie von MSI-Tumoren. Bisher gibt es noch keine systematischen Untersuchungen zum Nachweis solcher Neo-Peptid-Proteine in MSI Tumorzellen. Ursache dafür ist der vergleichsweise geringe Anteil dieser aberranten Proteine am gesamten Proteingehalt der Zelle.

Die Forschergruppe um Prof. Kopitz und Dr. Gebert fokussiert ihre Untersuchungen auf Membran-spannende oder sekretierte Proteine von MSI Darmtumorzellen, da Neo-Peptide dieser Proteine an der Zelloberfläche exponiert oder als Neo-Peptid Proteine in die extrazelluläre Umgebung sezerniert werden. Mit Hilfe bioinformatischer Verfahren werden alle codierenden Mikrosatelliten für Gene dieser beiden Proteinklassen aus einer speziellen Datenbank identifiziert und deren Leserastermutationsfrequenz in MSI-Darmtumor-Zellinien und -Geweben bestimmt. Von denjenigen Kandidatengenen, die die höchste Mutationsfrequenz aufweisen, sollen rekombinante Neo-Peptid-Proteine hergestellt werden. Für diese gereinigten Neo-Peptid-Proteine werden zunächst an MSI Darmtumorzellinien biochemische Fraktionierungs- und Nachweismethoden etabliert und optimiert, um anschliessend mittels Routine-Assays diese MSI-spezifischen Markerproteine in Gewebe- und Serumproben von MSI Tumorpatienten nachzuweisen.

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