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Autor Thema: PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom (PHTS)  (Gelesen 9853 mal)

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PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom (PHTS)
« am: 03. August 2009, 18:47:15 »
PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom (PHTS)

PHTS bezeichnet die Syndrome, die definitionsgemäß Tumor-Patienten mit Hamartomen und einer Mutation im PTEN-Gen umfassen.[1]

Zu den PHTS gehören die folgenden Krankheitsbilder:[1]

  • Cowden-Syndrom (CS)
  • Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
  • Proteus-Syndrom (PS)
  • Proteus-ähnliches Syndrom (Proteus-like syndrome)
  • Lhermitte-Duclos-Krankheit
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Cowden Syndrom (CS)

Das Cowden-Syndrom (CS), das im Englischen auch als Cowden disease bezeichnet wird, ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit mit multiplen Hamartomen (Haut, Brust, Schilddrüse, Gastrointestinaltrakt, Endometrium, Gehirn) und einem erhöhten Risiko für maligne Tumoren (Brust, Endometrium, Schilddrüse). Die Haut ist in 90-100% der Fälle betroffen (Trichilemmome, Papillomatose der Mundschleimhaut, akrale Keratosen, Palmoplantarkeratosen).[2]

Epidemiologie

Die genetisch überprüfbare Inzidenz wird auf 1:200.000 geschätzt, wobei die klinische Manifestation um ein Vielfaches geringer ist. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Momentan sind weltweit 75 Fälle mit Cowden-Syndrom statistisch erfasst (einer davon in Deutschland).[3]

Pathophysiologie

80 % der Fälle sind auf Mutationen auf dem langen Arm des 10. Chromosoms (Genlocus q23) zurückzuführen, dessen Sequenz das Tumorsuppressorgens PTEN (auch MMAC1 oder TEP1) kodiert. PTEN ist als primärer Inhibitor von Akt, das ein zentrales Zielmolekül in der Transduktion vieler wichtiger antiapoptotischer und proliferativer Signale darstellt, ein sogenanntes Protoonkogen, welches in mutierter Form vorliegend die Entstehung von Tumoren favorisiert. Da in den Fällen der Überlappungssyndrome gleiche oder ähnliche Mutationen festgestellt werden wird vermutet, dass neben der Mutation von PTEN weitere Faktoren für die Entstehung des Cowden-Syndroms verantwortlich sind.[3]

Klinisches Bild[3]

  • Bei bis zu 100 % der Patienten sind Haut- und Schleimhautläsionen zu beobachten (Papeln, Hyperkeratosen)
  • Bei bis zu 80 % der Patienten ist ein großer Schädel zu beobachten (Makrocephalus)
  • Bei bis zu 70 % der Patienten sind Anomalien im Gastrointestinaltrakt zu beobachten  (Polypen, Adenome)
  • Bei bis zu 60 % der Patienten sind Schilddrüsenanomalien zu beobachten (Zysten, Adenome, Struma)
  • Bei bis zu 35 % der weiblichen Patienten entstehen Brustdrüsentumore
  • Weitere Anomalien sind im Genitaltrakt, im Skelett und im Zentralnervensystem zu beobachten

Behandlung

Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt. Primäres Betreuungsziel ist eine frühe Erkennung maligner Veränderungen.[2]

Prognose

40 % aller Patienten entwickeln mindestens einen malignen Tumor während ihres Lebens, der die Lebenserwartung entscheidend beeinflusst.[3]

Cowden-Weblinks

  • PubMed (Studien und Veröffentlichungen, engl.)
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Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)

Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS) ist ein autosomal-dominant vererbtes Fehlbildungs-Syndrom mit Makrozephalie, multiplen Lipomen, hamartösen Darmpolypen, vaskulären Fehlbildungen und abnormer Pigmentierung des Penis. Etwa die Hälfte der Patienten entwickeln zusätzlich eine Muskelhypotonie und sind geistig mäßig bis schwer retardiert. Das klinische Bild ähnelt dem Cowden-Syndrom, das zu Krebs, besonders der Schilddrüse und der Brust prädisponiert. Ein eventuelles Tumorrisiko der Patienten mit BRRS ist aber bisher nicht ausreichend gesichert. [2]

BRRS wurde zeitgleich von verschiedenen Ärzten und Forschern beschrieben (1960 von Harris D. Riley und William R. Smith, 1971 von George A. Bannayan). Daher wird es auch bezeichnet als: Bannayan-Zonana-Syndrom, Riley-Smith-Syndrom, Ruvalcaba-Myhre-Syndrom, Bannayan-Syndrom, Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba überlappendes Syndrom sowie als Makrozephalie, Pseudopapilledema und Multiple Hemangiomata.[3]

Klinisches Bild[3]

Charakteristische Kennzeichen für das Ruvalcaba-Myhre-Smith-Syndrom sind

  • ein Geburtsgewicht von 4 kg und mehr (mit hoher Wahrscheinlichkeit)
  • eine Geburtsgröße von mind. 53 cm bei Mädchen, bzw. mind. 56 cm bei Jungen(mit hoher Wahrscheinlichkeit)
  • spätes Laufenlernen
  • eine allgemeine Entwicklungsstörung/ -verzögerung
  • eine außerordentliche Kopfgröße/ Makrozephalie (bei 50 % der Betroffenen)
  • Hämangiome, gutartige Neubildung der Blutgefäße (bei 10 bis 40)
  • multiple Lipome, gutartige Fettgewebsneubildungen (bei 75 %)
  • Pigmentflecken auf dem Penis (mit hoher Wahrscheinlichkeit)
  • gestörte Motorik (Ungelenkigkeit) (bei 50 %)
  • Muskelschwäche (bei 50 %)
  • Skoliose (bei 50 %)

Die Ausprägung der Merkmale ist bei den Betroffenen jedoch sehr unterschiedlich.

Pathophysiologie

Ursache des Syndroms sind Mutationen im Tumorsuppressor-Gen PTEN , das auf Chromosom 10q liegt und für eine Tyrosin-Phosphatase kodiert. Es überwiegen Mutationen in den Exonen 6 und 7. [2]

Behandlung

Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt.

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Weblinks

  • PubMed (Studien und Veröffentlichungen, engl.)
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Proteus-Syndrom (PS) und
Proteus-ähnliches Syndrom (Proteus-like syndrome)


Das Proteus-Syndrom ist eine seltene Krankheit mit Fehlbildungen und Hypertrophie (Vergrößerung) einer Vielzahl von Geweben.

Pathophysiologie

Die Krankheit tritt sporadisch auf. Der Verlauf ist progredient. Die Läsionen sind mosaikartig verteilt. Das verantwortliche Gen wurde noch nicht gefunden, jedoch hatten einige Patienten mit Proteus-ähnlicher Symptomatik eine Mutation im PTEN-Gen. Weil die Vererbung nicht monogen ist (d.h., nicht den Mendelschen Gesetzen folgt), aber manchmal dominante Vererbung vortäuscht, schlug Happle den Terminus 'Paradominanz' vor.[2]

Klinisches Bild

Viele klinische Symptome treten auf:

bindegewebiger Nävus (pathognomonisch), epidermaler Nävus, unproportionierte Hypertrophie der Gliedmaßen, der Knochen (Hyperostose) oder innerer Organe (Milz, Thymus), dysreguliertes Fettgewebe, Gefäßfehlbildungen, charakteristischer fazialer Phänotyp. Die Inzidenz von beidseitigen ovariellen Zystadenomen und monomorphen Parotisadenomen ist bei den Patienten erhöht. Auch thrombo-embolische Ereignisse und zystische Lungenfehlbildungen sind gehäuft.[2]

Diagnostik

1998 wurden vom National Institute of Health diagnostische Kriterien für eine einfachere Erkennung des Syndroms vorgegeschlagen. Differentialdiagnostisch sind vor allem das Klippel-Trénaunay- und das Hemihyperplasie-Lipomatose-Syndrom abzugrenzen.[2]

Behandlung

Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt. Die fortlaufende Betreuung sollte multidisziplinär durch Spezialisten erfolgen.[2]

Proteus-Weblinks

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Lhermitte-Duclos-Krankheit

Die Lhermitte-Duclos-Krankheit (LDD, auch benannt als:Lhermitte-Duclos-Syndrom, Dysplastisches Gangliozytom) wird als Unterform des Cowden-Syndroms beschrieben. LDD geht einher mit mit abnormer Entwicklung und Vergrößerung des Kleinhirns und erhöhtem Schädelinnendruck, was durch ein dysplastisches Gangliozytom im Kleinhirn (Synonym: Purkinjeom) ausgelöst wird.[2] Dysplastische Gangliozytome  im Kleinhirn werden nach der WHO-Klassifikation zu den gutartigen (Grad-I-)Tumoren zählt.

LDD manifestiert sich am häufigsten im dritten und vierten Lebensjahrzehnt.[2] Die Krankheit ist so selten, dass bis 2006 insgesamt nur 220 Fälle weltweit beschrieben wurden.[4]

Pathologie und Histopathologie

Histologisches Präparat eines dysplastischen Kleinhirns bei der Lhermitte-Duclos-Erkrankung (Luxol-Nissl-Färbung). Die Schichtung der normalen Kleinhirnrinde ist gestört.
Histologisches Präparat (Immunhistochemische Färbung gegen Calbindin) eines dysplastischen Kleinhirns bei Lhermitte-Duclos-Erkrankung. Die dysplastischen Purkinjezellen werden hier sichtbar.[3]

Nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems zählt es zu den Grad I Tumoren. Die Krankheit zeigt allerdings gleichzeitig Charakteristika einer gutartigen Neubildung und einer Fehlbildung, so dass die genaue Einordnung noch unklar ist. Auch ob es sich um ein Hamartom handeln könnte, ist in Fachkreisen umstritten.[3]

In Mausmodellen konnte die Rolle des PTEN-Gens bei der Pathogenese der Lhermitte-Duclos-Erkrankung nachgewiesen werden: Eine gezielte Ausschaltung von PTEN im Kleinhirn führt zu einer Faltungs- und Zellwanderungsstörung ähnlich der Architekturstörungen beim Menschen.[3]

Auf zellulärer Ebene sieht man dysplastische (hypertrophe und später blasig aufgetriebene (vakuolisierte)) Purkinjezellen. Die Schichtung des Kleinhirns ist umgekehrt (invertiert) und die Körnerzellschicht ist weitgehend aufgelöst.[3]

In einigen Fällen mit familiärer Häufung konnte eine autosomal-dominante Vererbung des Leidens bewiesen werden.[3]

Symptome, Diagnostik

Zu den klinischen Symptomen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Funktionsstörungen des Kleinhirns, Hydrocephalus occlusus, Ataxie, Sehstörungen und Hirnnervenparesen. Mögliche begleitende Anomalien sind: Megalenzephalie, Mikrogyrie, Hydromyelie, Polydaktylie, partieller Gigantismus und Makroglossie. Eine der Krankheiten, die sich zusammen mit LDD manifestieren können, ist das Cowden-Syndrom.[2]

Das Elektroenzephalogramm kann verändert sein. Die Magnetresonanztomographie bietet heute eine sichere Nachweismethode, beweisend ist der histopathologische Befund.[3]

Behandlung

Eine ursächliche Behandlung ist nicht bekannt. Die Therapie besteht in der operativen Entfernung der Tumormasse. Rezidive sind allerdings häufig.[3] Zur Behandlung gehört auch eine chirurgische Entlastung des Hirndrucks. [2]

Lhermitte-Duclos-Weblinks

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Allgemeine Weblinks


Quellen

[1]Medizinisch Genetisches Zentrum München
[2]Orphanet
[3]Wikipedia
[4]Robinson S, Cohen AR. Cowden disease and Lhermitte-Duclos disease: an update. Case report and review of the literature. Neurosurg Focus. 2006 Jan 15;20(1):E6.
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Änderungen:
03.08.2009 - Artikel ergänzt
08.02.2010 - Link-Korrektur
« Letzte Änderung: 08. Februar 2010, 11:32:14 von busymouse »
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(Epiktet, griech. Philosoph, 50-138)