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Autor Thema: Chemoresistenz  (Gelesen 12531 mal)

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Offline busymouse

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Chemoresistenz
« am: 08. Juni 2007, 13:57:03 »
Chemoresistenz

Am Rande wissenschaftlicher Studien zum Thema HNPCC fällt mitunter das Wort "Chemoresistenz", was letztlich meint, dass einige HNPCC-Tumoren nicht gut oder auch gar nicht auf Chemotherapie ansprechen. Bislang ist der diesbezügliche Informationsfluss allerdings eher spärlich. Das heißt nicht, dass Menschen, für die eine Chemotherapie Hoffnung darstellt, es gar nicht erst damit versuchen sollten, allenfalls dass der HNPCC-Patient, bei dem eine Chemotherapie in den ersten Zyklen nicht anschlägt, vielleicht davon Abstand nehmen sollte, sich diesbezüglich auch noch durch die letzten zu quälen. Allerdings sage ich an dieser Stelle ausdrücklich, dass es sich bei dieser Aussage um meine ganz persönliche Meinung handelt.

Ein Hoffnungsschimmer mag dagegen sein, dass HNPCC-Tumoren trotz ihrer häufig vorkommenenden Chemoresistenz eine bessere Überlebensprognose haben als die sogenannten sporadischen Tumoren.

Eine kurze und verständliche allgemeine Einführung in das Thema Chemoresistenz findet man auf den Seiten des Krebsinformationsdienstes:

>>> Chemotherapie, Chemosensitivität und Resistenz: Warum sprechen manche Tumoren nicht an?


Chemoresistenz und das Mismatch-Repair-System (MMR-System)

HNPCC wird durch letztlich durch Fehler an den Genen verursacht, die für das MMR-System zuständig sind. Es gibt Hinweise, dass solche Fehler eine Chemoresistenz verursachen können.
____________

Hier geht es um Hodenkrebs, aber wieder werden mit ursächlicher Beteiligung die MMR-Gene beschrieben und es wird HNPCC erwähnt (siehe Seite 106, aber auch schon eher im Text):

Dissertation:
>>> Stellenwert der Mismatch-Repair Gene in der Ausbildung der Chemorefraktarität bei testikulären Keimzelltumoren (Elena Peitgen, 2007)
____________

Und hier geht es um Chemoresistenz bei Leukämie und wieder werden die MMR-Gene beschrieben:

Dissertation:
>>> Bedeutung von DNA Reparaturprozessen für die Zytostatika-Resistenz menschlicher Leukämie-Zellen (Claudia Papewalis, 1999)
____________

Und hier noch eine Dissertation zum Thema (dort z. B. auf Seite 19 "Toleranz gegenüber platinierter DNA"):

Dissertation:
>>> Charakterisierung der Platinsensitivität von cisplatinsensitiven und -resistenten Tumorzellen (Jochen Zisowsky, 2004)
____________

Und noch eine Dissertation zum Thema:

>>> Bedeutung des ABC-Transporters MRP2/cMOAT/ABCC2 bei der Cisplatinresistenz humaner Tumorzellen (Verena Waltraut Materna, 2002) Das Thema MMR findet sich insbesondere hier:
>>> 4.2 Expression von chemoresistenzassoziierten Genen
____________

Hier ein von mir frei übersetzter Ausschnitt aus dem entsprechenden Part der
>>> Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer)
(online zum ersten Mal am 27.02.2007 veröffentlicht sowie bei Journal of Medical Genetics 2007;44:353-362)

Zitat
CHEMOTHERAPIE

Derzeit haben sich mindestens drei Chemotherapeutika als wirksam bei der Behandlung von CRC (= colorektales Carzinom = Dick- und Enddarmkrebs) erwiesen - 5-FU mit oder ohne Leucovorin, Oxaliplatin und Irinotecan (CPT11). Leider ist die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe bei Patienten mit MSI-H (Mikrosatelliteninstabilität High) oder HNPCC-Tumoren nicht bekannt. In-vitro-Studien lassen vermuten, dass MMR-defiziente Darmkrebs-Zellen nicht auf eine 5-FU-basierte Chemotherapie reagieren. Auf der anderen Seite scheinen MMR-Defekte eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber CPT11 zu beinhalten.

Gibt es eine wirksame Chemotherapie für Patienten mit MSI-H-Tumoren?

Die Wirkung der Chemotherapie bei Patienten mit MSI-H oder HNPCC-Tumoren wurde nur in wenigen Studien untersucht. Die meisten Studien zeigten, dass eine 5-FU-Therapie für diese Patienten keinen Nutzen hat. Eine kleine Studie über Patienten mit Stadium IV-Tumoren zeigt eine vollständige oder teilweise Reaktion auf die Behandlung mit Irinotecan (CPT11) bei 4 von 7 Patienten mit MSI-H Tumoren, verglichen mit 7 von 65 Patienten mit MSI-L (Mikrosatelliteninstabilität Low)/MSS-Tumoren.

Da die meisten Studien retrospektiv sind, raten alle Autoren dringend zur Vorsicht bei der Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinischen Praxis, bis sie von zukünftigen Studien bestätigt werden. ...

Anm.: >>> Xeloda ist keine Alternative, da es zu 5FU verstoffwechselt wird.
____________

Mutationen in den DNA-Mismatch-Repair-Genen
ein neuer Resistenzmechanismus gegenüber Zytostatika beim Mammakarzinom

Fink D, Fedier A, Schwarz VA, Haller U/UniversitätsSpital Zürich, Departement für Frauenheilkunde, Klinik für Gynäkologie Forschungsabteilung

Auszug aus dem Abstract (erhältlich über thieme.de):

Zitat
Fragestellung: Mutationen in den DNA Mismatch Repair (MMR)-Genen (z.B. MLH1, MSH2) finden sich gehäuft sowohl bei sporadischen Mammakarzinomen als auch bei familiären Tumorsyndromen. Kürzlich wurde bekannt, dass diese Mutationen zu einer Resistenz gegenüber Cisplatin führen. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkung von MMR-Mutationen auf die Sensitivität gegenüber Anthrazyklinen und Taxanen....

Ergebnisse: Sowohl die HCT116- als auch die HEC59-Zellen wiesen den für MMR-defiziente Zellen typischen Phänotyp auf und zeigten - im Vergleich zu den entsprechenden MMR-profizienten Zelllinien - eine zweifache Resistenz gegenüber Adriamycin, Epirubicin und Mitoxantron. Hingegen wurde für Paclitaxel und Docetaxel in beiden Zelllinien kein Sensitivitätsunterschied gefunden.

Schlussfolgerung: Unsere Studie identifiziert die Anthrazykline als Substanzen, bei denen MMR-Mutationen zu einer Resistenz führen. Aufgrund dieser Daten sind bei MMR-defizienten Mammakarzinomen Taxane den Anthrazyklinen vorzuziehen.
______________________

Hinsichtlich HNPCC und auch der allgemeinen Forschung werde ich dieses Thema beständig ergänzen, sobald etwas Neues bekannt wird oder ich etwas Wissenswertes finde.

Ich bitte zudem auch alle anderen Leser Wissenswertes zum Thema "Chemoresistenz" an diesen Beitrag anzuhängen, auch wenn es nicht speziell etwas mit HNPCC zu tun hat.

Liebe Grüße
busymouse

Letzte Linkaktualisierung am 14.06.2009
« Letzte Änderung: 14. Juni 2009, 13:12:22 von busymouse »
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„Auftragsmord“: TAp63α löst den Tod von Krebszellen aus
« Antwort #1 am: 08. Juni 2007, 14:31:34 »
„Auftragsmord“: TAp63α löst den Tod von Krebszellen aus
Heidelberger Wissenschaftler finden Ansatz zur Überwindung der Chemoresistenz

Heidelberg (uni/16.06.2005) - Das Wunschziel einer erfolgreichen Chemotherapie ist der sichere Tod von Krebszellen. Die verabreichten Zytostatika („Zellstopper“) sollen dabei die Zelle in den Selbstmord treiben. Doch oftmals erweisen sich die Tumorzellen als resistent. Wissenschaftler der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben nun das zelleigene Protein TAp63α identifiziert, das ein Todessignal vermittelt.

Wie in der aktuellen Online-Ausgabe des EMBO Journals* beschrieben, entschlüsselten die Forscher molekulare Mechanismen, über die TAp63α den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Das Protein, das zur p53-Familie gehört, macht dabei die Zelle für eine Chemotherapie empfänglicher und eröffnet den Forschern neue Möglichkeiten, die Resistenz gegenüber einer medikamentösen Behandlung zu überwinden.

Zum Erhalt des Organismus werden alte oder geschädigte Zellen zum Tode verurteilt. Zelluläre Kontrollmoleküle, von denen p53 zu den prominentesten gehört, leiten den programmierten Zelltod ein und stellen sicher, dass die Zelle sich nicht weiter vermehren kann. Versagt dieser Mechanismus, kann dies zu einer ungehinderten Zellteilung und damit im schlimmsten Falle zur Krebsentstehung führen. Die Chemotherapie nutzt den Selbstmordmechanismus der Zelle aus, indem sie ihr von außen signalisiert, dass es an der Zeit ist zu sterben. In Krebszellen sind die am Todesprogramm beteiligten Kontrollmoleküle oftmals derartig verändert, dass sie ihre Funktion nicht mehr ordnungsgemäß ausführen können. Wenn den Zytostatika der „Komplize“ im Innern der Zelle fehlt, ist die Chemotherapie meist zum Scheitern verurteilt – es kommt zur Chemoresistenz.

Bei ihrer aktuellen Forschungsarbeit stellte Privatdozentin Dr. Martina Müller-Schilling, Oberärztin an der Medizinischen Universitätsklinik in Heidelberg, fest, dass in Krebszellen, die mit verschiedenen Zytostatika behandelt wurden, das Kontrollmolekül TAp63α vermehrt auftritt. Wie p53 ist auch TAp63α ein Molekül, das über Leben und Tod entscheidet: In Kooperation mit Professor Peter H. Krammer vom Deutschen Krebsforschungszentrum und Wissenschaftlern aus Israel, Italien und Großbritannien fand Martina Müller-Schilling heraus, dass TAp63α sowohl in Leber- als auch in Knochenkrebszellen in der Lage ist, die Produktion verschiedener so genannter „Todesrezeptoren“ wie CD95, TNF-R und TRAIL-R zu verstärken. Es handelt sich um Sensoren auf der Zelloberfläche, deren Aufgabe darin besteht, Todessignale aus der Umgebung ins Zellinnere zu vermitteln. Darüber hinaus aktiviert TAp63α zelluläre Proteine, z.B. Mitglieder der Bcl-2-Familie, die über die Energielieferanten der Zelle, die Mitochondrien, ebenfalls das Selbstzerstörungsprogramm starten. Die Zelle wird auf diese Weise für eine Chemotherapie empfänglich gemacht. Im Umkehrversuch entwickelten Zellen, bei denen das TAp63α-Gen ausgeschaltet wurde, eine Resistenz gegenüber den verabreichten Medikamenten.

Die Wissenschaftler erhoffen sich durch die Suche nach weiteren Molekülen, die zum Tod der Zelle führen, neue Erkenntnisse und Ansatzpunkte, um in zukünftigen Therapien Krebserkrankungen gezielter bekämpfen zu können.

*Olav Gressner et al.: „TAp63α induces apoptosis by activating signaling via death receptors and mitochondria“, EMBO Journal, 15. Juni 2005, Band 24 Nr. 12, doi: 10.1038/sj.emboj.7600708

Das Deutsche Krebsforschungszentrum hat die Aufgabe, die Mechanismen der Krebsentstehung systematisch zu untersuchen und Krebsrisikofaktoren zu erfassen. Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung sollen zu neuen Ansätzen in Vorbeugung, Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen führen. Das Zentrum wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren (HGF) e.V.

(Pressemeldung des Universitätsklinikums Heidelberg)
« Letzte Änderung: 14. Juni 2009, 13:13:17 von busymouse »
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HIH Tübingen zu Hirntumoren
« Antwort #2 am: 08. Juni 2007, 14:33:05 »
Der Tumorsuppressor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorigenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Wiederherstellung der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz der Tumortherapie. Bisherige Ansätze, mutiertes p53 durch Expression von aktivem p53 zu komplementieren, scheiterten. Ein synthetisches Analogon von p53, genannt chimärer Tumorsuppressor (CTS)-1, induziert Zelltod in Gliomzellen. In einem von der DFG geförderten Projekt werden neue, CTS-1-regulierte und für den Zelltod verantwortliche Gene mit unterschiedlichen molekularen Techniken isoliert und hinsichtlich ihrer Eigung als mögliche Kandidaten für eine Gliom-Gentherapie charakterisiert.

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Ansprechpartner: PD Dr. U. Naumann, Prof.  Dr. M. Weller 

Quelle: www.hih-tuebingen.de
« Letzte Änderung: 08. Juni 2007, 14:54:46 von busymouse »
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Chemoresistenz und Ovarialkarzinom
« Antwort #3 am: 08. Juni 2007, 15:00:19 »
Das Onkogen HDMX im Humanen Ovarialokarzinom
Prognosefaktor und Ziel einer molekularen therapeutischen Intervention
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Medizinische Fakultät, Institut für Pathologie
Dr. Frank Bartel, Projektbeginn: 06/2005

Zusammenfassende Darstellung des Hintergrundes:

Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste gynäkologische Malignom. Es weist jedoch die höchste Sterblichkeitsrate auf. Die Prognose von Patientinnen wird in erster Linie durch das Stadium der Erkrankung vor allem durch den postoperativ verbliebenen Tumorrest bestimmt. Der chirurgischen Zytoreduktion schließt sich eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Taxol an. Leider hat diese Therapie nur bei wenigen Patientinnen kurativen Erfolg, die die meisten Tumoren eine Resistenz dagegen entwickeln oder sogar primär schon resistent sind. Daher wäre eine Vorhersage der Chemoresistenz bzw. eine Möglichkeit diese zu umgehen klinisch sehr wünschenswert. Ein Schlüsselprotein bei der Antwort auf eine Chemotherapie ist p53, das auch in Ovarialkarzinomen häufig durch Mutationen inaktiviert ist. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die verstärkte Expression wichtiger negativer Regulatoren von p53, wie z.B. MDM2 und HDMX, in Tumoren. HDMX ist in Lage, an p53 zu binden und so dessen Funktion zu inhibieren. Es ist beispielhaft an Mammakarzinomen und Glioblastomen gezeigt worden, dass das HDMX-Gen amplifiziert vorliegt bzw. überexprimiert ist. Von anderen Arbeitsgruppen wurde vor kurzem eine Überexpression von HDMX in einigen humanen Ovarialkarzinomzelllinien beschrieben. Dies war mit einem p53-wildtyp-Status korreliert. HDMX kommt daher als potenzielles Target für eine molekulare therapeutische Intervention in Frage. Erste Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe an Weichteilsarkomen deuten ebenfalls auf eine wichtige Rolle sowohl von HDMX als auch der Spleißvariante HDMX-S bei der Entstehung dieser Tumorart hin. Im vorliegenden Antrag soll untersucht werden, welche Rolle HDMX im Zusammenhang mit der Chemoresistenz bei Ovarialkarzinomen spielt. Wir verfolgen mit den geplanten Arbeiten im Wesentlichen folgende Ziele: 1. Wie ist der Expressionsstatus von HDMX in Ovarialkarzinomen? Hat der HDMX- Expressionsstatus eine prognostische Bedeutung bzw. lässt die HDMX-Expression Vorhersagen über das Ansprechen der Tumoren auf die Chemotherapie zu?

Quelle: Forschungsportal Sachsen-Anhalt
« Letzte Änderung: 30. November 2007, 23:11:34 von busymouse »
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Re: Chemoresistenz
« Antwort #4 am: 08. Juni 2007, 15:14:42 »
MEDMIX 01/2007: Aktuelles zur antitumoralen Chemotherapie

Welche Substanzen können gegen eine Chemoresistenz eingesetzt werden?

"Aufgrund der ständigen Ent­wicklungen ist es durchaus möglich, dass ein als primär resistent eingestufter Tumor auf neue ­Therapien sensitiv reagiert. Entwicklungen der Chemoresistenz-Überwindung sind älteren Datums. Die erste Idee dazu war die Dosissteigerung, um die relative Resistenz zu überwinden. Das gelang prinzipiell z.B. bei dem Antimetaboliten Methotrexat, bei dem der Abbaumechanismus in Form des Enzyms DHFR durch massive Dosissteigerung der Substanz in selektiven Situationen nicht mehr nachkommen konnte. Andere Resistenzüberwindungsstrategien haben Analoga von Kalzium-Kanal-Blockern eingesetzt, die klinisch prinzipiell wirkungsvoll waren, doch an der Toxizität (Bradykardie, Hypotonie) gescheitert sind. Meines Wissens gibt es bisher keine Substanz in der Klinik, die man einem Medikament, das ursprünglich wirksam war, zusetzen könnte, um eine Resistenz zu überwinden."

Auszug aus einem Interview auf www.medmix.at, Mai 2007 (Juni 2009: leider als Link nicht mehr vorhanden)
« Letzte Änderung: 14. Juni 2009, 13:16:11 von busymouse »
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09.06.2007
Die zelleigene Micro-RNA miR-34a unterdrückt die Teilung von Tumorzellen
Max-Planck-Institut für Biochemie
   
Martinsried (idw) - Das p53 Tumorsuppressor-Gen unterdrückt Zellteilung und induziert Zelltod durch Aktivierung von Micro-RNAs. Max-Planck-Wissenschaftler liefern den eindeutigen Beweis.

Spätestens durch die Verleihung des Medizin-Nobelpreises 2006 an Andrew Z. Fire und Craig C. Mello sind kurze Ribonukleinsäuren, sogenannte Micro-RNAs und "small interfering RNAs", auch in der Öffentlichkeit bekannt geworden. Sie haben eine große Bedeutung als Regulatoren von Genexpression und zellulären Signalketten und sind damit auch mögliche Zielmoleküle für die moderne Krebstherapie. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie in Martinsried zeigten jetzt erstmals, dass das Proteinprodukt des Tumorsuppressor-Gens p53 direkt auf die Bildung von Micro-RNAs Einfluss nimmt. (Open Access Publikation in Cell Cycle, 6 (13), e1-e8 (2007)).

Zellen besitzen Kontroll-Mechanismen, die DNA-Schädigung erkennen und reparieren oder bei zu starken Schäden den programmierten Zelltod einleiten bzw. die Zellteilung unterdrücken, um die Entstehung von Krebs zu verhindern. Ein zentraler Knotenpunkt dabei ist das p53 Gen, das daher auch als Tumorsuppressor-Gen bezeichnet wird. In 50-60% der am häufigsten vorkommenden Krebserkrankungen ist p53 verändert und kann daher seine Tumorunterdrückungs-Funktion nicht mehr ausüben. Die Schädigung der DNA kann durch chemische Substanzen, wie z. B. Benzo(a)pyren in Zigaretten-Rauch, durch UV-Strahlung und auch durch die Aktivierung von Onkogenen entstehen.
Die Forschungsgruppe Molekulare Onkologie hat unter Leitung von Heiko Hermeking am MPI für Biochemie jetzt untersucht, ob der Transkriptionsfaktor p53 die Bildung von Micro-RNAs, beeinflusst und dadurch die Zellteilung unterdrückt. Unterstützt wurden sie dabei von Gunter Meister, einem Spezialisten für die Biochemie der Micro-RNA-Prozessierung, der ebenfalls eine Arbeitsgruppe am MPI für Biochemie leitet. Um die Bildung von Micro-RNAs unter kontrollierten Bedingungen untersuchen zu können, setzten Valery Tarasov, Peter Jung, Berlinda Verdoodt, Dmitri Lodygin, Antje Menssen, Gunter Meister und Heiko Hermeking regulierbare, sogenannte episomale Vektoren ein, mit denen p53 in Lungenkrebs-Zellen ein- und ausgeschaltet werden konnte. In dem sie jeweils 100.000 kleine RNAs aus Zellen mit und ohne p53 Aktivierung sequenzierten, fanden sie signifikante Unterschiede in der Häufigkeit von bestimmten Micro-RNAs. So wurden 34 Micro-RNAs induziert und 16 wurden vermindert gebildet wenn p53 aktiv war. Hierzu wurden 20 Millionen Basenpaare sequenziert, was mittels der sog. 454-Sequenzierung, einer neuartigen Hochdurchsatz-Methode, möglich war.

"Ganz besonders auffallend war die Zunahme der Micro-RNA miR-34a, die mehr als 30-fach durch p53 induziert wurde", so Heiko Hermeking, der die Studie leitete. "Wir fanden dann heraus, daß miR-34a nur in Zellen mit intaktem p53 durch DNA-Schädigung induziert wird. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass das p53 Protein direkt am miR-34a Gen sitzt und dieses anschaltet. Die Wiedereinführung von miR-34a in Tumorzellen löste Zelltod aus und verhinderte zudem die Zellteilung. So war klar, wie miR-34a zur Unterdrückung von Tumorwachstum beiträgt." Die Arbeit der Molekularbiologen am Max-Planck-Institut für Biochemie wirft ganz neues Licht in die Aufklärung der komplexen Regulationsaktivität des Tumorwächters p53 und öffnet neue Wege zur Entwicklung von gezielter Tumortherapie mit Hilfe von Micro-RNAs.

Originalpublikation:
Valery Tarasov, Peter Jung, Berlinda Verdoodt, Dmitri Lodygin, Alexey Epanchintsev, Antje Menssen, Gunter Meister, Heiko Hermeking (2007). Differential Regulation of micro-RNAs by p53 revealed by massively parallel sequencing: miR-34a is a p53 target that induces apoptosis and G(1)-arrest. Cell Cycle 6:13, e1-e8, open access publication (2007):
http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/4436
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Re: Chemoresistenz
« Antwort #6 am: 11. Juni 2008, 00:17:13 »
10.06.2008
Neuer Ansatz bei Chemotherapie-Resistenz
Wissenschaftler blockieren gezielt Mechanismus in Krebszellen

Würzburg (idw) - Krebszellen, die resistent gegen eine Chemotherapie werden, sind eines der größten Hindernisse in der Krebstherapie. Einige Krebsarten wie Hautkrebs reagieren auf eine Behandlung nur sehr eingeschränkt. Wissenschaftler um PD Dr. Margarete Schön und Prof. Dr. Michael Schön vom Rudolf-Virchow-Zentrum und der Hautklinik der Universität Würzburg und Göttingen konnten jetzt im Tiermodell die Resistenz überwinden. Die Tiere wurden wieder empfindlich für die Chemotherapie. Ihre Ergebnisse beschreiben sie heute in der Online-Veröffentlichung der renommierten Fachzeitschrift "Journal of the National Cancer Institute".
Eine Chemotherapie ist oft die letzte Hoffnung, wenn andere Methoden den Krebs zu bekämpfen, versagt haben. Sie wird daher nur bei besonders gefährlichen Krebsarten durchgeführt oder erst dann, wenn sich bereits Metastasen im Körper gebildet haben. Dabei werden dem Körper so genannte Zytostatika zugeführt, die Krebszellen an ihrem ungehinderten Wachstum und der Vermehrung hindern und so abtöten sollen. Krebszellen haben nämlich das normale Programm einer Zelle abgestellt, die ein unkontrolliertes Wachstum und den natürlichen Zelltod kontrolliert. Zytostatika funktionieren auch im besten Falle.


Doch eine große Zahl der Krebsarten, wie der "schwarze Hautkrebs", ist nahezu komplett widerstandsfähig gegen die Therapie. Die Krebszellen haben ihre Strategie geändert und sich einen alternativen Weg gewählt. In der Zelle gibt es nämlich viele Wege, die das Wachstum und die Vermehrung kontrollieren. Man spricht von einer Chemotherapie-Resistenz. Die Resistenz ist der größte Feind der Therapie, die Chemotherapie aber oft die letzte Therapiemöglichkeit. Wissenschaftler versuchen daher seit einigen Jahren die verschiedenen Mechanismen der Resistenzentwicklung genauer verstehen, um diese dann gezielt blockieren zu können und die Krebszellen wieder empfindlicher für die Chemotherapie zu machen. Bisher ist allerdings noch kein Medikament erfolgreich in der Anwendung.

Forscher um Margarete und Michael Schön suchten nun nach einem Blocker für einen speziellen Weg, von dem bekannt ist, dass er nicht nur bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielt, sondern auch die beschriebene Chemotherapie-Resistenz auslöst: der NF-kappa-B-Weg. Den Forschern ist es gelungen, das Übel direkt an der Wurzel zu packen. Sie haben einen neuen Blocker gefunden, der den gesamten Weg lahmlegt. Das Ergebnis ist vielversprechend: Krebszellen in Kultur, aber auch im Tiermodell werden wieder empfindlich für die Chemotherapie.

In ihren Experimenten behandelten sie Tiere, die an Lungenkrebs erkrankt waren, nur mit KINK-1 oder verschiedenen Zytostatika, beispielsweise Doxorubicin, alleine, und mit einer Kombination aus einem Zytostatikum und KINK-1. Nur eine kombinierte Gabe war erfolgreich. Dann konnte die Bildung von Metastasen merklich reduziert werden und so der Krebs behandelt werden. Der neue Wirkstoff fungiert also nicht selbst als Chemotherapeutikum, sondern hilft nur, die Zellen wieder empfindlicher zu machen für das zusätzlich verabreichte Zytostatikum, also für die Chemotherapie. KINK-1 ist also ein Erfolg versprechendes Mittel gegen die Chemotherapie-Resistenz.

Für den Hautarzt Michael Schön, der täglich mit dem Problem der Chemotherapie-Resistenz zu kämpfen hat, ein wichtiger Schritt: "Unsere Ergebnisse liefern einen erfolgreichen Ansatz, der ein wichtiger Baustein in der Krebstherapie werden kann. Der NF-kappa-B-Weg ist in vielen Krebsarten vorhanden, daher müsste die Therapie sehr universell funktionieren. Unsere bisherigen Studien zeigen außerdem eine sehr hohe Verträglichkeit." Nun müsse die Übertragbarkeit auf andere Krebsarten genau geprüft werden. Wie bei jedem Medikament müssen jetzt die verschiedenen Stufen der präklinischen und klinischen Studien durchlaufen werden.

Für ihre Arbeit wurde das Forscherpaar Margarete und Michael Schön am 25.04.08 in Frankfurt mit dem MTTC Award des Deutschen Council der Fortbildungsinitiative "Molecular Targeted Therapy of Cancer" ausgezeichnet.

Margarete Schön, B. Gregor Wienrich, Susanne Kneitz, Helga Sennefelder, Katharina Amschler, Verena Vöhringer, Olaf Weber, Thorsten Stiewe, Karl Ziegelbauer and Michael Schön. KINK-1, a novel small-molecule inhibitor of IKKbeta, and the susceptibility of melanoma cells to antitumoral treatment. J. Natl. Cancer Inst. 100 (12), 862-875, 2008.
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Re: Chemoresistenz
« Antwort #7 am: 16. Mai 2009, 13:54:06 »
04.05.2009
Chemotherapie-Resistenz-Test (EDR®-Test) – Neues Hilfsmittel in der onkologischen Rezidivtherapie?

Der Chemotherapie-Resistenz-Test (EDR®-Test) ist ein diagnostisches in-vitro-Verfahren, mit dem an operativ gewonnenem lebenden Tumormaterial Resistenzen gegenüber Chemotherapeutika ausgetestet werden können.

Hier geht es zum ganzen Text: www.journalonko.de
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